一種全新結(jié)構(gòu)PDE-5抑制劑的成藥性研究

摘要：目的對全新結(jié)構(gòu)的5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑,即化合物1的成藥性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。方法采用人源PDE-5A1,PDE-6C,PDE-11A4 3種酶評價(jià)化合物1的體外磷酸二酯酶抑制活性;采用正常家兔勃起功能試驗(yàn)評估化合物1的體內(nèi)作用強(qiáng)度;采用口服及靜脈給藥方式,評估了化合物1在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì);采用超濾法評估了化合物1的大鼠血漿蛋白結(jié)合率;采用小鼠急性毒性試驗(yàn)評估了化合物1的安全性。結(jié)果化合物1對PDE-5A1的體外抑制作用優(yōu)于西地那非,對PDE-6C,PDE-11A4的選擇性與西地那非相近;化合物1在1.15~2.3 mg/kg劑量下可促進(jìn)正常家兔的陰莖勃起,2.3 mg/kg劑量下作用稍強(qiáng)于西地那非。化合物1具有較好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),清除率較低,半衰期較長(3.9~12.42 h);化合物1大鼠血漿蛋白結(jié)合率為99.97%,屬于高血漿蛋白結(jié)合率藥物。化合物1與西地那非在小鼠急性毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)的反應(yīng)相似,半數(shù)致死量(LD50)遠(yuǎn)高于西地那非。結(jié)論與西地那非比較,化合物1具有良好的體外磷酸二酯酶抑制活性及體內(nèi)藥效,安全性明顯優(yōu)于西地那非,具有良好的成藥性,值得進(jìn)一步開發(fā)。